A série se passa em uma terra fictícia no final do século XIX onde os membros da Ordem Negra estão em guerra contra o "Conde do Milênio", que pretende destruir a humanidade com seu exército de Akumas, armas criadas a partir das almas dos falecidos quando seus entes queridos amaldiçoam Deus pela sua perda. Para ajudar nos seus esforços, a Ordem Negra percorre o mundo procurando as 109 partes de uma substância divina chamada Inocência, que foi lavada durante o Grande Dilúvio, e as pessoas que podem usar armas anti-Akuma a partir da Inocência. Essas pessoas, chamados Exorcistas, são capazes de combater e destruir os Akumas. Uma Inocência, referida como o "Grande Coração" garante a sua vitória nesta guerra. No entanto, o Conde do Milênio também está procurando a Inocência chamada de Coração com a intenção de destruí-la.

O personagem principal da série é Allen Walker, um jovem exorcista que entrou recentemente à Ordem Negra depois do treinamento com seu mestre General Cross Marian. Ao apresentar-se à organização, ele é confundido com um inimigo e é atacado por um outro exorcista, Kanda Yu.